In un articolo del 2002, Schambelan e coll. affrontarono il tema della gestione clinica delle complicanze metaboliche associate alla terapia antiretrovirale (antiretroviral therapy, ART) nell’infezione da HIV-1.¹ Le loro raccomandazioni furono in seguito adottate dall’Infectious Disease Society of America e dall’American Diabetes Association, e vengono tuttora utilizzate come traccia per stabilire “chi” e “quando” sottoporre a screening per la presenza di diabete, e come gestire tale condizione. Tali raccomandazioni indicano di sottoporre a screening tutti i soggetti con infezione da HIV prima dell’inizio di una terapia con ART, entro i successivi 4-6 mesi, e in seguito ogni 6 -12 mesi.¹

Per lo screening, i quattro test principali sono la glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG), il test orale di tolleranza al glucosio a 2 ore (oral glucose tolerance test, OGTT), l’HbA_1c, e la glicemia plasmatica random in presenza di sintomi suggestivi di iperglicemia. Ponendo a confronto i cambiamenti nella distribuzione del grasso corporeo dei soggetti positivi all’HIV con quella dei soggetti di controllo HIV-negativi, i livelli di glicemia a digiuno appaiono pressoché identici tra i due gruppi. Tuttavia, confrontando i risultati a 2 ore dal carico glicemico, i soggetti positivi all’HIV mostrano un’alterata tolleranza al glucosio: circa il 7% di essi risulta affetto da diabete, secondo i criteri diagnostici basati sull’OGTT, anche con livelli di glicemia a digiuno ancora normali², suggerendo come la positività per l’HIV possa favorire l’insorgenza di un’alterata tolleranza al glucosio. Sembra inoltre esserci una discrepanza tra HbA_1c e livelli glicemici, dovuta a una sottostima dell’HbA_1c nei soggetti con infezione da HIV; sottostima che aumenta con l’innalzarsi dei valori di glicemia.^3,4I fattori associati a una discrepanza >0,5% (>6 mmol/mol) tra l’HbA_1c osservata e quella prevista comprendono⁴:

• Conteggio dei linfociti CD4 <200 (cellule/mm³)
• Volume corpuscolare medio (mean cell volume, MCV) (maggiore è l’MCV, maggiore è la discrepanza)
• Assunzione di ART
  • anibitori della proteasi
  • AZT (azidotimidina).

ART, antiretroviral therapy , terapia antiretroviale). OGTT, oral glucose tolerance test, test orale di tolleranza al glucosio).

Nei soggetti positivi all’HIV è frequente osservare variazioni della distribuzione del grasso corporeo, che possono comprendere lipoipertrofia centrale e lipoatrofia periferica, in grado di influenzare la sensibilità insulinica. Il tessuto adiposo viscerale (visceral adipose tissue, VAT), nei soggetti con lipoipertrofia centrale, è altamente predittivo dell’utilizzo del glucosio in tutto il corpo (r² = 0,94, p = 0,0001) rispetto ai controlli non positivi al virus.⁵ Le persone HIV-positive con riduzione del grasso localizzato a livello degli arti hanno mostrato una netta diminuzione della sensibilità insulinica legata alla percentuale di tale grasso (r = 0,60; p = 0,001).⁶

Inoltre, il tipo di ART utilizzata può continuare a svolgere un ruolo anche dopo l’interruzione della terapia. Nei soggetti HIV-positivi precedentemente trattati con ART a base di analoghi della timidina, il tessuto adiposo sottocutaneo (subcutaneous adipose tissue, SAT) è risultato costantemente inferiore rispetto ai controlli non positivi all’HIV, suggerendo un possibile effetto “memoria”(legacy effect).⁷ Con le nuove ART, quali darunavir-ritonavir (DRV/r), raltegravir (RAL) o tenofivir-emtricitabina (TDF/DTC), non sono state osservate differenze tra RAL e le atre due terapie nella distribuzione della massa magra e del grasso regionale.⁸ In tutti i gruppi, sono state tuttavia osservate delle variazioni significative rispetto al basale nella percentuale di adipe a livello del tronco e del VAT. Entrambe le misurazioni riflettono variazioni nei depositi di grasso addominale e un eventuale ripristino di una migliore condizione di salute. L’aumento ponderale può però presentare aspetti negativi: uno studio su oltre 7000 soggetti ha mostrato come l’incremento del peso in persone HIV-positive si associ a un maggior rischio di diabete mellito, rispetto a quanto osservato nei controlli sani.⁹ Per ogni 2,3 kg guadagnati, i soggetti affetti da HIV hanno mostrato il 14% in più di rischio di sviluppare diabete rispetto all’8% dei controlli sani non positivi al virus.⁹ Infine, i soggetti positivi all’HIV che sono passati da un regime terapeutico più datato a un inibitore dell’integrasi hanno mostrato un incremento del peso corporeo medio di 3 kg dopo 18 mesi, rispetto ai pazienti HIV positivi mantenuti con i più vecchi regimi terapeutici (efavirenz/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina).¹⁰

La gestione della glicemia nei soggetti positivi all’HIV non è diversa da quella dei soggetti HIV-negativi: la metformina continua a essere la terapia di prima linea. Studi preliminari hanno mostrato che l’utilizzo della metformina in soggetti con infezione da HIV può migliorare la lipoipertrofia e le placche coronariche^11,12 ma può anche provocare una riduzione della quantità di tessuto adiposo negli arti (senza che ciò ne precluda l’utilizzo).¹³

Nei soggetti HIV-positivi è importante considerare la possibilità di interazioni farmacologiche: il dolutegravir, per esempio, utilizzato in associazione con la metformina ne aumenta significativamente l'esposizione plasmatica richiedendo un aggiustamento del dosaggio.¹⁴I risultati ottenuti con l’uso di tiazolidinedioni in soggetti con lipoatrofia correlata all’HIV hanno mostrato risultati misti per l’aumento della massa grassa negli arti. Il pioglitazone ha mostrato benefici statisticamente significativi rispetto al placebo, mentre il rosiglitazone non sembra esercitare alcun effetto.¹⁵ Va tuttavia aggiunto che vi sono problemi di sicurezza specifici con l’utilizzo dei tiazolidinedioni nei soggetti con infezione da HIV, in quanto più inclini a fratture e maggiormente a rischio di insufficienza cardiaca.^16,17Sfortunatamente, i dati disponibili relativi all’utilizzo di ART con inibitori del DPP4, inibitori dell’SGLT2 e con GLP-1RA sono limitati, se non inesistenti.

MCV, mean cell volume, volume corpuscolare medio.

Analogamente a quanto avviene per i soggetti HIV-negativi, l'approccio alla prevenzione e alla gestione delle complicanze legate al diabete deve essere multifattoriale comprendendo la terapia antiaggregante, il controllo della pressione arteriosa e del colesterolo, la gestione della glicemia e la cessazione del fumo. La prescrizione di statine va effettuata con attenzione per le differenze d’intensità tra le varie statine e le interazioni con gli inibitori della proteasi (si veda la Tabella 1 per il rischio di interazioni con la somministrazione di statine).^18-21 Per una gestione ottimale, i soggetti dovrebbero iniziare una terapia con statine con il dosaggio minimo e poi aumentarlo gradualmente. Utilizzando atorvastatina con la dose massima di un inibitore della proteasi (o cobicistat), il dosaggio dovrebbe essere di 20 mg/die, o 10 mg/die utilizzando rosuvastatina.

Nei soggetti HIV-positivi, nefropatia e neuropatia sono comuni e possono non essere legate al diabete.^22-23 Nella Tabella 2 sono riportate le raccomandazioni per la gestione delle complicanze microvascolari.