La medicina di precisione è un approccio emergente per la prevenzione e il trattamento delle patologie che prende in considerazione la variabilità genica individuale, l’ambiente e lo stile di vita di ciascun soggetto.¹ La medicina di precisione consente a clinici e ricercatori di predire, in maniera più accurata, quale strategia di prevenzione e quale trattamento sarà efficace per una specifica patologia e un particolare “gruppo di persone”.¹ La differenza rispetto alla medicina personalizzata, orientata al trattamento del singolo individuo, sta proprio nel fatto che la medicina di precisione tende a focalizzarsi su gruppi di pazienti.

Un esempio della raccolta di dati per la medicina di precisione è ricavabile dallo studio di Ahlqvist e coll., rivolto a diversi cluster di pazienti con diabete tipo 2.² In Svezia è stata condotta un’analisi di cluster relativa a circa 9000 soggetti con diabete tipo 2 di nuova diagnosi basata sugli anticorpi anti-GAD (rivolti contro la decarbossilasi dell’acido glutammico), BMI, età alla diagnosi, livelli di HbA_1c, funzione ß-cellulare/HOMA (homeostatic model assessment) e HOMA-IR (homeostatic model assessment of insulin resistance).² I cluster sono stati posti in correlazione con dati prospettici ricavati da cartelle cliniche elettroniche per l’analisi dello sviluppo di complicanze del diabete e delle prescrizioni farmacologiche.² è stata applicata l’analisi di regressione per confrontare²:

• Il tempo alla necessità di farmaci
• Il tempo al raggiungimento degli obiettivi terapeutici
• Le complicanze del diabete
• Le associazioni genetiche.

Le analisi relative ai circa 9000 pazienti hanno identificato 5 cluster, mostrati nella Tabella 1. Sulla base delle analisi di cluster relative a un periodo di 8 anni, sembra emergere un pattern specifico relativo a ciascuno dei cluster per HbA_1c, età alla diagnosi e indici HOMA.² Anche il cluster 3 (SIRD, diabete con insulino-resistenza grave) pare caratterizzato da un decorso accelerato per lo sviluppo di nefropatia cronica, macroalbuminuria, nefropatia terminale e per il tempo allo sviluppo di complicanze cardiovascolari: un riscontro che poteva emergere solamente con questo tipo di analisi.

Un’altra analisi di cluster si è focalizzata sull’insulino-resistenza e l’utilizzo di inibitori del DPP-4 e agonisti recettoriali del GLP-1. Concentrandosi sulla valutazione dei marker di secrezione insulinica (peptide C, rapporto peptide C urinario/creatinina, indici HOMA) e su quelli di azione di tale ormone (HOMA-IR, trigliceridi e lipoproteine ad alta densità HDL), le analisi possono essere interpretate come indagini volte a stabilire la risposta a DPP-4 inibitori e agonisti recettoriali del GLP-1.³ I risultati di tali analisi hanno dimostrato che la terapia con gliptine si associa a una risposta inferiore in termini di HbA_1c nei soggetti con marker di maggiore insulino-resistenza.³ Non è invece emersa un’associazione tra marcatori di resistenza insulinica e risposta agli agonisti recettoriali del GLP-1.³

Combinando i dati di alcune variabili, rispetto a quelli legati a glicemia e HbA_1c, si possono ricavare informazioni più rilevanti per orientare razionali strategie terapeutiche per la gestione del diabete. Inoltre, sistemi classificativi del diabete più appropriati sono in grado di fornire preziose indicazioni.

I marcatori genetici relativi alla farmacocinetica della metformina hanno mostrato scarsa utilità clinica nel predire le diverse risposte alla biguanide. L’utilizzo di inibitori di OCT1 (come il verapamil, NdE), in soggetti portatori della mutazione genetica di SLC22A1, determina un incremento di 4 volte degli eventi avversi gastrointestinali legati all’assunzione di metformina. Sfortunatamente, le informazioni predittive e la portata in termini di utilità clinica legati all’assunzione di metformina si sono rivelati di modesta o nessuna importanza, malgrado i considerevoli progressi compiuti nella comprensione delle basi genetiche della risposta al farmaco.

Progressi modesti sono stati effettuati anche per le sulfoniluree, in quanto i portatori degli alleli TCF7L2 paiono meno predisposti a raggiungere i livelli target di HbA_1c rispetto ai non carrier. Tuttavia, varianti di codificazione dei recettori per le sulfoniluree non sono state validate a sufficienza in studi prospettici.

Attraverso la medicina di precisione, sono state raccolte informazioni anche su forme monogeniche di diabete (maturity onset diabetes of the young, MODY). Si calcola che una percentuale prossima al 3-4% dei bambini con diabete sia in realtà affetta da una forma di MODY. I dati hanno mostrato quali trattamenti possono avere maggiore efficacia in questa popolazione di pazienti, sulla base delle mutazioni genetiche. Tipo della mutazione, difetto conseguente e trattamento indicato sono riportati in Tabella 2.

Sono disponibili anche tecniche d’immagine di precisione per il diabete, come indagini volte alle ß-cellule (volume e contenuto adiposo pancreatico, massa β-cellulare), spettroscopia protonica di risonanza magnetica (MRS con ¹H; ¹⁸F-SPECT/PET), imaging relativo ai tessuti periferici o al fegato (per la steatosi e la steatoepatite non alcolica [NAFLD/NASH]: MRS, risonanza magnetica normale ed elastografica [MRE]; ecografia; tomografia computerizzata), e l’imaging cerebrale.

Sono stati sviluppati dei modelli fisiologici relativi al metabolismo dei carboidrati nel diabete e nelle forme di alterato metabolismo glucidico, per valutare la funzione e la risposta ai farmaci delle cellule ß, la sensibilità all’insulina (periferica ed epatica), nonché un simulatore di diabete tipo 1 (approvato dalla Food and Drug Administration).

L’approccio dei modelli di simulazione di precisione cerca di riprodurre un’immagine virtuale del paziente che tiene in considerazione dati genomici, informazioni ricavate da cartelle cliniche elettroniche, dati relativi alla fisiologia e a rilevazioni glicemiche in tempo reale. Realizzando un gemello simulato digitalmente, è possibile testare variazioni farmacologiche raccomandate e un controllo ad ansa chiusa del diabete.