L’aumentata prevalenza di obesità ha contribuito a incrementare l’incidenza di “prediabete” (alterata tolleranza al glucosio [impaired glucose tolerance, IGT] o alterata glicemia a digiuno [impaired fasting glucose, IFG]) e di diabete tipo 2 tra i giovani e gli adulti. Il progressivo declino della funzionalità beta-cellulare svolge un ruolo fondamentale nella progressione della tolleranza al glucosio da normale ad alterata, sia nei bambini sia negli adulti.

Lo studio RISE (Restoring Insulin SEcretion) ha cercato di valutare alcuni interventi volti a preservare o migliorare la funzione beta-cellulare nel prediabete o nel diabete tipo 2 in stadio precoce, attraverso tre studi clinici randomizzati “proof-of-principle”. Due studi hanno posto a confronto dei farmaci: 1) uno studio sui farmaci pediatrici (10-19 anni), e 2) uno studio sui farmaci per gli adulti (20-65 anni). Il terzo studio, l’Adult Surgery (o BetaFat), ha confrontato l’intervento chirurgico vs. quello farmacologico (22-65 anni).

Lo studio sui farmaci pediatrici è già stato portato a termine, mentre gli altri due si concluderanno il prossimo anno. Tutti gli studi includevano partecipanti con IGT o diabete tipo 2 di recente diagnosi.

I due studi sui farmaci hanno cercato di stabilire se la funzione beta-cellulare potesse essere preservata o migliorata nei 12 mesi di trattamento attivo e nei 3 mesi successivi l’interruzione della terapia.¹ L’ultimo studio ha cercato di stabilire se la funzione beta-cellulare potesse essere preservata o migliorata nei 24 mesi successivi a un intervento di bendaggio gastrico laparoscopico per la perdita di peso.¹ I due outcome co-primari scelti per la misurazione dei diversi componenti della funzione beta-cellulare comprendevano la risposta insulinica di 2^a fase, ossia la risposta media del peptide C allo steady-state (misurata allo steady-state del clamp iperglicemico a circa 200 mg/dl tra 100 e 120 minuti di infusione di glucosio, e aggiustata per la sensibilità insulinica misurata in contemporanea), e la risposta acuta del peptide C indotta da arginina (arginine-induced acute C-peptide response, ACPRmax) al massimo stimolo glicemico (cioè con glicemia >450 mg/dl, anch’essa aggiustata per la sensibilità insulinica, come indice della capacità secretoria delle cellule beta).¹

Per quanto riguarda i farmaci dello studio, ai partecipanti pediatrici era stato consentito il trattamento con metformina o glargine, mentre i partecipanti adulti erano naïve agli antidiabetici. I criteri di esclusione erano minimi e prevedevano l’esclusione solo dei partecipanti con condizioni cliniche che difficilmente avrebbero consentito di portare a termine lo studio. Il protocollo terapeutico pediatrico ha confrontato 12 mesi di trattamento con metformina (fino a 1000 mg due volte/die) con 3 mesi di insulina glargine seguiti da 9 mesi di sola metformina. Il protocollo terapeutico per gli adulti era uno studio clinico parzialmente in cieco di confronto tra 12 mesi di metformina (fino a 1000 mg due volte/die), 3 mesi di insulina glargine seguiti da 9 mesi di metformina, 12 mesi di associazione di liraglutide (fino a 1,8 mg/die) e metformina, o placebo per 12 mesi. Infine, il protocollo chirurgico per adulti era uno studio clinico randomizzato in aperto di confronto tra 24 mesi di metformina (fino a 1000 mg due volte/die) e bendaggio laparoscopico (entro 4 settimane dalla randomizzazione).¹ Sono stati randomizzati complessivamente 91, 267 e 88 pazienti, rispettivamente nello studio pediatrico, in quello sugli adulti e in quello chirurgico.

Permanenza nello studio, aderenza al trattamento, qualità del clamp iperglicemico e riproducibilità nel tempo sono stati eccellenti.

La funzione beta-cellulare primaria ha mostrato un peggioramento della sensibilità insulinica in entrambi i bracci di trattamento per entrambi i momenti temporali, 12 e 15 mesi, sia per la risposta del peptide C allo steady-state sia per l’ACPRmax. Il tipo di riduzione della funzione beta-cellulare è risultato identico nei giovani con IGT.² Nessun braccio di trattamento ha mostrato alcun miglioramento con i farmaci utilizzati nello studio.

Il braccio della monoterapia con metformina ha mostrato un modesto, ma statisticamente significativo beneficio sull’indice di massa corporea (body mass index, BMI) rispetto al braccio con 3 mesi di glargine e quindi metformina fino al 12° mese.² Questo indica l’efficacia della metformina sul BMI, con un effetto che non si mantiene dopo l’interruzione del farmaco. Entrambi i trattamenti sono risultati inizialmente efficaci sulla riduzione dell’HbA_1c, ma solo temporaneamente perché l’HbA_1c è risultata in progressivo aumento nei successivi 6 mesi.² Non è stato osservato alcun cambiamento nei livelli della glicemia a digiuno nei due gruppi, come dimostrato dal timepoint basale e a 12 mesi per entrambi i bracci. La glicemia a digiuno è aumentata in entrambi i gruppi durante il periodo di wash-out.

Nessuno dei due interventi ha mostrato un effetto sui fattori di rischio cardiovascolari. In particolare, non sono state osservate nel tempo differenze significative tra i bracci di trattamento per quanto riguarda la pressione arteriosa sistolica, il colesterolo HDL o i trigliceridi.

È stato diagnosticato un diabete di nuova insorgenza in 3 soggetti con alterata tolleranza al glucosio nel braccio glargine/metformina.² Nessun partecipante ha sviluppato diabete di nuova insorgenza nel braccio della monoterapia con metformina.² Un’iperglicemia severa è stata osservata in 3 soggetti del braccio glargine/metformina e in 3 del braccio della monoterapia con metformina.² Nessun partecipante ha presentato ipoglicemie gravi, scompenso metabolico acuto o chetoacidosi.² Sono stati segnalati sette eventi avversi severi, ma nessuno è risultato correlato al tipo di trattamento farmacologico.²

I risultati dello studio pediatrico RISE hanno dimostrato che l’insulino-resistenza e la disfunzione beta-cellulare nei giovani obesi con IGT o diabete tipo 2 in fase precoce non rispondono alla monoterapia con metformina o alla terapia con glargine seguita da metformina. Tre mesi dopo la sospensione del farmaco, la disfunzione beta-cellulare è progredita peggiorando rispetto al basale. Questi risultati contrastano con quelli ottenuti da studi precedenti su soggetti adulti, che avevano mostrano un miglioramento della funzione beta-cellulare con metformina o insulina nella prevenzione del diabete. Di conseguenza, per il trattamento precoce dei bambini con IGT o diabete tipo 2 potrebbero essere necessari altri farmaci, in monoterapia o in associazione, per contrastare l’insulino-resistenza e arrestare la progressiva perdita della funzione beta-cellulare. I risultati del trial RISE sui farmaci pediatrici richiedono quindi ulteriori studi per identificare opzioni terapeutiche sicure ed efficaci.