La creciente prevalencia de la obesidad ha contribuido a aumentar la incidencia de prediabetes y de diabetes tipo 2 en la población joven y adulta. El deterioro progresivo de la función de las células β desempeña un papel esencial en el paso de la tolerancia a la intolerancia a la glucosa, tanto en niños como en adultos.

El estudio Restoring Insulin SEcretion (RISE) tuvo por objeto estudiar tratamientos concebidos para conservar o mejorar la función de las células β en prediabetes o en las fases iniciales de diabetes tipo 2. Se compuso por tres ensayos clínicos aleatorizados preliminares de eficacia, dos de los cuales comparan fármacos:

1. un estudio sobre la medicación en niños y adolescentes (10 a 19 años);
2. otro sobre la medicación en adultos (20 a 65 años);
3. un tercero con adultos comparó la intervención quirúrgica con el tratamiento farmacológico, conocido como el estudio sobre la cirugía en adultos (o BetaFat) (22 a 65 años).

El estudio de medicación en niños y adolescentes ha finalizado y está previsto que los otros dos acaben en 2019. Todos contaron con participantes con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada.

Los dos estudios sobre fármacos pretendían averiguar si la función de las células ß podría preservarse o mejorar en los 12 meses que duró el tratamiento activo y los tres meses siguientes a la retirada del mismo¹. El último estudio tenía por objetivo determinar si la función de las células ß podría conservarse o mejorar en los 24 meses posteriores a la cirugía bariátrica de banda gástrica¹. Las dos variables de desenlace primarias destinados a medir los diversos componentes de la función de las células ß fueron: la respuesta media de segunda fase del péptido C en equilibrio (medida en equilibrio del pinzamiento hiperglucémico a ~200 mg/dl entre los minutos 100 y 120 de la infusión de glucosa, con ajuste para la sensibilidad a la insulina medida al mismo tiempo), y la respuesta aguda del péptido C inducida por la arginina (ACPRmáx) con la potenciación glucémica máxima (es decir, con glucosa >450 mg/dl también se realizó el ajuste en función de la sensibilidad a la insulina, como medida de la capacidad de secreción de las células β)¹.

En lo concerniente a los fármacos del estudio, a los niños y adolescentes participantes se les permitió tomar metformina o glargina, mientras que los adultos no habían tomado con anterioridad antidiabéticos. Los criterios de exclusión fueron mínimos y solo quedaron excluidos los participantes con menos probabilidad de finalizar el ensayo a causa de sus dolencias. El protocolo de medicación en niños y adolescentes comparó la metformina (hasta 1 000 mg dos veces al día) tomada durante 12 meses con la insulina glargina usada durante 3 meses seguida de metformina como único tratamiento durante 9 meses. El protocolo de medicamentos en adultos fue un ensayo clínico parcialmente enmascarado que comparó la metformina (hasta 1 000 mg dos veces al día) tomada durante 12 meses, la insulina glargina usada durante 3 meses seguida de metformina durante 9 meses, la combinación de liraglutida (hasta 1,8 mg/día) y de metformina durante 12 meses, o placebo durante 12 meses. Por último, el protocolo quirúrgico para los adultos consistió en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, que comparó la metformina (hasta 1 000 mg dos veces al día) durante 24 meses con la cirugía bariatrica de banda gástrica (durante las 4 semanas posteriores a la aleatorización)¹. El total de pacientes aleatorizados ascendió a 91, 267 y 88 en el estudio pediátrico, en el de adultos y en el de intervención quirúrgica en adultos, en ese orden.

En general la tasa de abandonos, el cumplimiento de la medicación y la calidad del pinzamiento hiperglucémico y la reproducibilidad en el tiempo resultaron excelentes.

La función principal de las células β reveló un declive de la sensibilidad a la insulina en ambos grupos de tratamiento a los 12 y a los 15 meses, tanto en la respuesta del péptido C en equilibrio como de la RPCAmáx. La pauta de la pérdida de función de las células β fue idéntica en los jóvenes intolerantes a la glucosa². Ninguno de los grupos de tratamiento mejoró mientras que recibieron la medicación de estudio.

El grupo de monoterapia con metformina reveló un beneficio pequeño, pero estadísticamente significativo en el índice de masa corporal (IMC) con respecto al grupo que tomó glargina inicialmente y pasó a la metformina entre el tercer mes y el 12º². Con todo, el IMC volvió al valor basal durante el período de lavado. Ambos tratamientos fueron inicialmente efectivos para disminuir la HbA_1c, pero este efecto no se mantuvo, pues la HbA_1c fue aumentando constantemente durante los 6 meses siguientes. En ninguno de los grupos se observaron cambios en los valores de la glucemia en ayunas, según se demuestra en ambos grupos por las mediciones iniciales y a los 12 meses. Durante el período de lavado la glucemia en ayunas aumentó en ambos.

Ningún tratamiento tuvo efecto alguno sobre los factores de riesgo cardiovascular. En concreto, no se observaron diferencias significativas con el tiempo en la presión arterial sistólica, en el HDL-colesterol ni en los triglicéridos entre los grupos de tratamiento.

Tres pacientes con intolerancia a la glucosa del grupo de glargina y metformina desarrollaron diabetes de nueva aparición. Nadie la desarrolló en el grupo tratado únicamente con metformina. Tres pacientes del grupo de glargina y metformina y otros tres del grupo de la metformina experimentaron hiperglucemia grave. Ningún participante experimentó hipoglucemia grave, descompensación metabólica aguda ni cetoacidosis. Se registraron siete acontecimientos adversos graves, si bien ninguno se consideró relacionado con las intervenciones terapéuticas.

Los resultados del estudio RISE en pacientes pediátricos han demostrado que la resistencia a la insulina y la alteración de las células β en los jóvenes obesos con intolerancia a la glucosa o con diabetes de tipo II precoz no responden a la metformina sola ni a la glargina seguida de metformina. Tres meses después de suspender la medicación, el deterioro de las células β progresó y fue peor que al inicio del estudio. Estos resultados contrastan con los de estudios previos en adultos, que mostraron una mejora de la función de las células β con la administración de la metformina o de insulina para prevenir la diabetes. Así pues, el tratamiento precoz de los niños con intolerancia a la glucosa o diabetes de tipo II puede requerir otros fármacos, solos o combinados, para combatir la resistencia a la insulina y detener el deterioro progresivo de la función de las células β. En suma, los resultados de RISE Pediatric Medication Study (Estudio sobre la medicación en niños y adolescentes) ponen de manifiesto la necesidad de emprender nuevos estudios en busca de opciones de tratamiento que sean seguras y eficaces.