Nei soggetti con diabete di tipo 2 (T2D) la progressione della patologia provoca un aumento delle complicanze, ponendo il problema dell’inerzia clinica. Spesso, si registra inoltre un ritardo eccessivo tra l’inizio dell’insulina basale e l’intensificazione del trattamento, con una mediana di tempo tra i due momenti di 4,3 anni¹; solamente il 30,9% dei soggetti con HbA_1c ≥7,5% è sottoposto a intensificazione terapeutica e solo il 20,9% raggiunge livelli di HbA_1c <7,5% in 6 mesi.¹

Le opzioni suggerite dall’American Diabetes Association (ADA) per l’intensificazione del trattamento comprendono gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1 RA), l’insulina e l’insulina premiscelata.²

I vari GLP-1 RA hanno farmacocinetiche differenti: l’exenatide (a somministrazione bigiornaliera), così come la lixenatide e la liraglutide (entrambe a monosomministrazione giornaliera) sono farmaci a breve durata d’azione, con emivita rispettivamente di 2,4 ore, 3 e 13 ore³; la dulaglutide, l’exenatide a rilascio prolungato e la semaglutide (tutte a somministrazione settimanale) sono agonisti a lunga durata, con emivita rispettivamente di circa 4 giorni, 7-14 giorni e circa 7 giorni.³

In uno studio è stata aggiunta lixisenatide all’insulina basale in soggetti con T2D e inadeguato controllo della patologia, osservando benefici aggiuntivi⁴: un miglioramento dei livelli medi di HbA_1c (7,8 vs. 8,1% del gruppo di controllo), così come una riduzione del peso medio corporeo (-1,3 vs. -0,01 kg). È stata inoltre osservata una riduzione media delle unità di insulina (50 vs. 57)⁴, mentre non è stata rilevata alcuna variazione della glicemia a digiuno, come peraltro atteso per un GLP-1 RA a breve durata d’azione.⁴ Nel gruppo della lixisenatide, rispetto al placebo, è stato anche osservato un miglioramento nel profilo glicemico a 7 punti (prima di colazione, 2 ore dopo la colazione, prima del pranzo, 2 ore dopo pranzo, prima di cena, 2 ore dopo cena e al momento di coricarsi).⁴

Lo studio AWARD-9 ha indagato l’utilizzo di 1,4 mg di dulaglutide una volta/settimana + insulina glargine (IGlar) una volta/die vs. placebo + IGlar in soggetti con T2D.⁵ I partecipanti allo studio dovevano continuare la terapia con insulina basale ± metformina e avere livelli di HbA_1c ≥7,0 e ≤10,5%.⁵ Il gruppo della dulaglutide ha mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’HbA_1c pari all’1,44% rispetto al placebo (-0,67; p <0,001), e un calo ponderale di -1,91 kg vs. placebo (0,50; p <0,001).⁵

Lo studio SUSTAIN 5, di recente pubblicazione, ha valutato l’aggiunta di semaglutide all’insulina basale in soggetti con T2D.⁶ Nello studio sono stati arruolati poco meno di 400 individui con livelli di HbA_1c tra 7,0 e 10% in trattamento stabile con insulina basale in monoterapia o in associazione con metformina,⁶ valutando due dosaggi di semaglutide (0,5 mg e 1 mg).⁶ È stata ottenuta una riduzione statisticamente significativa della variazione media di HbA_1c per entrambe le dosi di semaglutide (rispettivamente: -1,3 e -1,7%; p <0,001), rispetto al placebo (-0,2%).⁶ Si è inoltre registrata una riduzione della variazione del peso medio corporeo rispetto al basale con entrambi i dosaggi del GLP-1 RA vs. placebo (rispettivamente: -3,5, -6 e -1,2 kg con semaglutide 0,5, 1,0 mg e placebo).⁶

Nello studio LixiLan-L, un’associazione titolabile a rapporto fisso di IGlar e lixisenatide ha mostrato effetti vantaggiosi, in soggetti con T2D, in termini di livelli di HbA_1c, di pazienti a target di HbA_1c e di variazione del peso corporeo, rispetto alla monoterapia con IGlar, oltre a ridurre il tasso di ipoglicemie e il numero di eventi ipoglicemici annuali.⁷

Un ultimo studio analizzato ha valutato l’efficacia e la sicurezza di liraglutide in monosomministrazione giornaliera + insulina glargine (IdegLira) vs. insulina basal-bolus in soggetti con T2D non controllati con metformina e insulina basale.⁸ Sono stati randomizzati più di 500 individui al trattamento con IDegLira + metformina o IGlar + insulina aspart (IAsp) + metformina. Sono stati arruolati nello studio soggetti con HbA_1c compresa tra 7,0 e 10,0%.⁸ È stata osservata una differenza statisticamente significativa nel numero di soggetti trattati con IDegLira che ha raggiunto livelli di HbA_1c <7% senza aumento ponderale, che ha raggiunto livelli di HbA_1c <7% senza ipoglicemie, e che ha raggiunto livelli di HbA_1c <7% senza né ipoglicemie né aumento ponderale, rispetto al gruppo IGlar.⁸ Non è stata raggiunta la significatività statistica nella percentuale di pazienti che hanno raggiunto unicamente valori di HbA_1c <7%.⁸

Lo studio FullSTEP è stato disegnato per stabilire se, nei casi in cui si rende necessaria l’intensificazione della terapia con boli d’insulina, l’aggiunta graduale di IAsp (1 insulina prima del pasto principale) sia altrettanto efficace di un trattamento con 3 insuline ai pasti fin da subito.⁹ Nello studio sono stati arruolati soggetti con T2D noto da almeno 1 anno, trattati con insulina basale da almeno 6 mesi e con HbA_1c tra 7,0 e 9,0%.⁹ Come obiettivi di target glicemico sono stati identificati una glicemia a digiuno di 71-130 mg/dl e un’HbA_1c <7%.⁹ I partecipanti sono stati stratificati in base agli intervalli di HbA_1c: 7,0-8,0 e 8,1-9,0%.⁹ Ai soggetti del gruppo basal-bolus è stata somministrata IAsp prima di ogni pasto, mentre quelli del gruppo con incremento graduale sono stati trattati con 1 singolo bolo d’insulina al momento del pasto principale e aggiunta di IAsp prima del pasto principale successivo a 11 e 22 settimane, in caso di valori di HbA_1c permanentemente ≥7%. Su un periodo di 33 settimane, nel gruppo in trattamento graduale la media dell’HbA_1c è scesa da 7,9 a 6,9%, mentre nel gruppo basal-bolus da 7,9 a 6,8% (p = 0,088).⁹ Nel gruppo con approccio graduale si è reso necessario un numero inferiore di boli aggiuntivi di insulina, rispetto alla quantità costante di 3 iniezioni nel gruppo basal-bolus.⁹ Inoltre, il gruppo basal-bolus ha registrato un numero doppio di abbandoni del trattamento rispetto a quello in terapia basal-plus, dimostrando una maggiore tollerabilità e un maggior grado di soddisfazione da parte dei pazienti (vedere Figura).⁹.

I soggetti del gruppo con intensificazione graduale hanno anche mostrato dei tassi ridotti di ipoglicemia rispetto al trattamento con basal-bolus per tutti gli episodi, sintomatici documentati, asintomatici, non classificabili secondo l’ADA e notturni, molti con un rapporto relativo di 2:1.⁹

È stato condotto uno studio per stabilire l’efficacia e la sicurezza di due strategie d’intensificazione insulinica per soggetti con T2D precedentemente trattati con insulina basale-IDeg e IAsp somministrata in associazione due volte/die o con regime basal-bolus (iniezioni separate).¹⁰ Non sono state osservate differenze statisticamente significative in termini di riduzione dell’HbA_1c o degli episodi ipoglicemici, nel confronto IDegAsp vs. IDeg + IAsp.¹⁰