Obiettivo primario del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) era stabilire se fosse possibile osservare una riduzione degli eventi cardiovascolari (CV) maggiori in un gruppo di soggetti affetti da diabete tipo 2 in trattamento glicemico intensivo, rispetto a un gruppo trattato in maniera standard. Lo studio VADT Follow-up (VADT-F)era stato disegnato con lo scopo di continuare a seguire i pazienti arruolati nel trial dopo la sua conclusione. Obiettivi secondari del VADT erano le valutazioni delle differenze tra i gruppi di trattamento relativamente ad altri endpoint CV. I soggetti inclusi nel trial erano generalmente di età avanzata e con diabete scarsamente controllato (non responsivi a una dose massima di almeno un antidiabetico orale e/o un’iniezione quotidiana di insulina). Complessivamente, erano stati randomizzati nello studio 1655 soggetti (818 nel gruppo del trattamento standard e 837 in quello intensivo).

Il disegno dello studio VADT prevedeva che l’unica differenza pianificata tra i gruppi fosse il livello di compenso glicemico (separazione delle mediane dei valori di HbA_1c alla conclusione dello studio: 1,5%). L’utilizzo di farmaci tra i gruppi di trattamento era simile, con differenze solamente nella dose e nell’intensità della terapia insulinica; tutti gli altri aspetti (vale a dire il compenso pressorio, quello lipidico, la terapia antiaggregante, l’educazione, l’alimentazione e il grado di attività fisica) erano pressoché identici tra i gruppi. Il tempo al primo evento CV era rappresentato da un endpoint composito di infarto del miocardio (IM), ictus, mortalità CV, scompenso cardiaco (cardiac heart failure, CHF) di nuova insorgenza/in peggioramento, amputazioni (gangrena ischemica), necessità d’intervento chirurgico (per patologia cardiaca, cerebrovascolare, vasculopatia periferica) e cardiopatia ischemica (coronary artery disease, CAD) non operabile. Gli outcome secondari comprendevano la mortalità CV, eventi diabetici maggiori, eventi microvascolari, qualità della vita e mortalità complessiva. I risultati dello studio d’intervento VADT erano stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.¹

Al termine dello studio VADT, tutti i pazienti erano ritornati all’assistenza abituale senza ulteriori interventi. Per lo studio di follow-up a 15 anni, un sottogruppo di soggetti (n=1391) è stato seguito attraverso i dati ricavati dal registro nazionale e da alcune indagini. La mediana del follow-up per la mortalità complessiva è stata di 15 anni, e quella per l’outcome primario di 13,6 anni. Mentre i livelli di partenza di HbA_1c erano >9%, una separazione tra i valori di glicata pari a 1,5% è stata ottenuta precocemente e mantenuta durante l’intera fase di trattamento attivo. Le mediane dei valori di HbA_1c sono state di 6,9% nel gruppo intensivo e di 8,4% in quello di controllo, mentre gli altri fattori di rischio di malattia CV erano uguali nei due bracci di trattamento, durante questo periodo. Il VADT e il VADT Follow-up rappresentano gli studi con il follow-up di durata maggiore in soggetti con diabete tipo 2 in stadio avanzato, ad alto rischio di malattia CV.

Al termine della fase attiva del VADT era stata osservata una differenza non statisticamente significativa del 12% negli outcome primari CV; non era emersa alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento per la mortalità da cause CV o per quella complessiva. Nello studio VADT-F l’obiettivo era valutare se emergesse un beneficio CV tardivo, dal momento che alla conclusione del trial sembrava stessero aumentando le differenze tra i gruppi, anche considerando che i benefici negli outcome CV richiedono tempi maggiori per diventare evidenti.

I livelli di pressione arteriosa sisto/diastolica, i trigliceridi e il rapporto tra colesterolo HDL (high density lipoprotein)/non HDL sono rimasti stabili nel tempo. I valori di BMI (body mass index) erano più elevati nel gruppo in trattamento intensivo e sono rimasti tali per tutta la durata del trial, a suggerire una possibile conseguenza sfavorevole legata alla terapia intensiva. Alla valutazione a interim di follow-up a 10 anni degli outcome primari di malattia CV, i soggetti che erano stati randomizzati al controllo glicemico intensivo avevano mostrato un numero inferiore di eventi CV maggiori rispetto a quelli assegnati alla terapia standard, senza un miglioramento della sopravvivenza complessiva.² Non vi era evidenza di eterogeneità per le interazioni tra i trattamenti relativamente ai risultati al basale per gli outcome primari CV secondo la durata del diabete, precedenti eventi CV e punteggio di rischio UKPDS, così come per gli outcome secondari (qualsiasi outcome maggiore legato al diabete, mortalità per cause CV o per qualsiasi causa).

Confrontando gli eventi CV maggiori durante la fase di separazione dei livelli di HbA_1c, tra gli anni 0-10 e 11-15, era osservabile una riduzione statisticamente significativa degli eventi maggiori CV durante il periodo dei primi 10 anni (HR 0,83; IC 95% 0,70-0,99); tale differenza rispetto al gruppo standard tendeva a scomparire nel periodo dei 5 anni successivi, perdendo la significatività statistica.

Nessun’altra differenza statisticamente significativa era osservabile tra i gruppi relativamente agli altri endpoint, come il tasso di ospedalizzazione, la mediana del numero di ricoveri e la qualità della vita correlata alla salute. Questi risultati sono sostanzialmente concordanti con quelli di altri recenti trial d’intervento per la riduzione della glicemia che avevano valutato anche il follow-up post-trial. Sia nello studio di follow-up dell’ACCORD sia in quello dell’ADVANCE non era emersa un’evidenza di riduzione della malattia o della mortalità per cause CV come conseguenza di un compenso glicemico iniziale più intensivo. Inoltre, in nessuno studio era stata evidenziata alcuna evidenza di un “effetto legacy” per tali vantaggi.^3,4 Complessivamente, questi risultati suggeriscono la presenza di modesti benefici CV a lungo termine derivanti da trattamenti volti a riportare il compenso glicemico prossimo a valori del range di normalità, nei soggetti con diabete tipo 2 ad alto rischio, e la possibilità che occorrano separazioni sostanziali e stabili nel tempo di compenso glicemico per mantenere tali vantaggi. I dati sottolineano l’importanza di considerare gli approcci non rivolti alla glicemia per ridurre gli eventi e la mortalità per cause CV in questi soggetti.

Gli effetti di un controllo glicemico intensivo sugli outcome microvascolari di soggetti con diabete tipo 2 sono stati esplorati in una metanalisi degli studi VADT, UKPDS, ACCORD e ADVANCE.⁵ Obiettivo principale era la valutazione delle complicanze renali e di quelle oculari. L’endpoint composito renale comprendeva l’insufficienza renale terminale (end-stage renal disease, ESRD), la mortalità per cause renali, un tasso di filtrazione glomerulare stimato (estimated glomerular filtration rate, eGFR) <30 ml/min/1,73 m² e la presenza confermata e duratura di macroalbuminuria. Sugli oltre 1600 eventi primari renali registrati nei 4 studi, è emersa una riduzione statisticamente significativa del 20% nell’endpoint renale composito a favore del gruppo del trattamento intensivo, rispetto a quello standard (HR 0,80; IC 95% 0,72-0,88; p <0,0001), durante la fase di separazione dei livelli di HbA_1c tra i gruppi di trattamento.⁵

Una differenza statisticamente significativa era evidente alla valutazione a interim del VADT a 10 anni relativa all’eGFR <45 ml/min/1,73 m² e alla presenza confermata e duratura di macroalbuminuria. Tuttavia, analizzando i dati di follow-up a 15 anni del VADT, alla scomparsa della separazione tra le due curve di HbA_1c svaniva anche la significatività statistica nella differenza per qualsiasi outcome renale.

L’endpoint composito oculare comprendeva la necessità di fotocoagulazione, di vitrectomia, l’insorgenza di retinopatia proliferante o la progressione di una retinopatia diabetica ≥3 gradini sulla scala di gravità ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).⁵ Tra i quasi 800 eventi oculari primari dei 4 studi, era osservabile una riduzione statisticamente significativa del 13% nell’endpoint composito oculare a favore del gruppo di trattamento intensivo, rispetto a quello standard, nella fase di separazione tra le curve di HbA_1c tra i due gruppi.⁵

Alla valutazione a 10 anni e a quella a 15 anni del VADT-F, non era presente una differenza statisticamente significativa per gli outcome relativi alla cataratta, mentre la significatività era borderline per l’endpoint composito sugli eventi oculari.