SGLT2在肾脏表达并在糖尿病患者中可能存在过度表达。在SGLT2诱导的糖尿患者中，其中超重和肥胖的糖尿病患者的肌酐清除率和葡萄糖的排泄增高¹。此外，男性和女性的碳水化合物摄入量受基于体重指数（BMI）的影响，与空腹和进餐时的脂质氧化有关^2,3。SGLT2抑制剂可增加内源性葡萄糖生成，降低组织葡萄糖处理，刺激脂肪分解和酮体生成³。

SGLT2诱导的糖尿导致氧化代谢从碳水化合物转变到脂质。由此产生的碳水化合物缺乏在体重较瘦的个体较肥胖个体更明显。较低的胰岛素/胰高血糖素比和增加的游离脂肪酸刺激肝酮生成。如果存在胰岛素或碳水化合物缺乏，这种代谢情况可能会增加酮症酸中毒的风险。

DEPICT研究是两个设计几乎完全相同但地域不同的临床研究。目的是研究达格列净联合胰岛素治疗1型糖尿病的疗效和安全性。入组患者HbA_1c在7.7%一11%，随机分为三组，达格列净5 mg +胰岛素，达格列净10 mg +胰岛素，及安慰剂+胰岛素。患者经28天筛选期和8周导入期后进入为期52周的治疗。

两个试验中的达格列净组与安慰剂相比，在第24周和第52周均有效地降低HbA_1c。DEPICT-2研究表明，与安慰剂相比，24周内达格列净组的胰岛素用量均降低。胰岛素减量在DECTIC-1研究5mg和10mg达格列净组更明显，5mg达格列净组减少7.7%，10mg达格列净组减少12.2%，安慰剂组1.2%。

DEPICT 1和DEPICT 2研究均表明，与对照组相比，在第24周（DeCT-1和2）和52周（DeCT-1），达格列净组的体重均显著性降低。在DEPICT 2研究的第24周，HbA_1c下降大于0.5%且无严重低血糖发生，与安慰剂组相比较，5mg和10mg达格列净较高（分别为39.5%、41.6%和20.1%）。DEPICT-1研究观察到，第24周5 mg、10 mg和安慰剂组分别为50%、51%和25%，第52周分别为40.2%、42.1%和23.7%，无严重低血糖且HbA_1c的下降更明显。在DEPICT研究中，第24周的连续葡萄糖监测（CGM）显示两个达格列净组的平均24小时血糖水平与安慰剂相比均有改善。

最常见的不良事件为生殖器和泌尿道感染，与安慰剂相比，在两种达格列净组中发生更频繁。与安慰剂组相比，达格列净组的酮症酸中毒（DKA）的发生率也增加。

DEPICT研究表明，达格列净治疗1型糖尿病至少可良好耐受52周，血糖和体重均改善，胰岛素剂量的减少和血糖变异性降低，无低血糖，但DKA事件增加。

EASE-1 的2期研究是一个在欧洲两个中心开展的小规模随机、双盲、安慰剂对照的试验。试验为期4周，目的是研究1型糖尿病患者恩格列净联合胰岛素的药效学、疗效和安全性⁴。三组恩格列净的日剂量分别为2.5mg，10mg和25mg。在为期28天的研究当中，与安慰剂相比，恩格列净联合胰岛素可以有效地增加尿糖排泄，改善HbA_1c，降低胰岛素的给药剂量。⁴

EASE-2研究是一项为期52周的临床试验，对比10 mg和25 mg恩格列净与安慰剂组，而EASE-3试验是一项为期26周的临床试验，比较恩格列净2.5 mg、10 mg和25 mg和安慰剂组。在任一试验中，患者必须有至少12个月的1型糖尿病病程（C肽＜0.7 ng/ml），并在筛选前进行每日多次注射胰岛素（MDI）（12个月以上）或持续皮下胰岛素输注（CSII）（5个月以上）治疗。入组HbA_1c在7.5%～10%。主要终点是HbA_1c较基线的变化，确定的有症状的低血糖发生率，以及其他（体重，每日胰岛素总量和血压变化）次要终点。

与安慰剂组相比，三种测试剂量的恩格列净均诱导HbA_1c降低、减重且未增加症状性和严重性低血糖。10 mg和25 mg恩格列净组DKA的发生率更高。结果尚未公开，但将于2018年10月提交EASD。

sotagliflozin是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂。SGLT1主要在肠道中表达，是肠道的葡萄糖和半乳糖重吸收的主要转运分子，在肾脏葡萄糖重吸收方面，作用较小。当SGLT2在肾脏中被阻断时，尿糖排泄增加^5,6。与不治疗和仅用SGLT2i相比，SGLT1和SGLT2抑制剂的使用降低了餐后血糖^5,6。

Sotagliflozin在三项Tandem临床试验中得到了研究，三项试验分别标为inTandem1，inTandem2和inTandem3。每个试验的研究设计和主要疗效终点见表^7,8,9。

在sotagliflozin的inTandem1和inTandem2的汇总分析中，200mg和400mg sotagliflozin组与空白对照组相比，在24周和52周时HbA_1c和体重较基线均有明显降低^10,11。回顾汇总的Tandem 1 & 2数据，在第52周，与对照组相比，sotagliflozin组可显著性降低胰岛素总剂量（200mg和400mg）、基础胰岛素剂量（200mg和400mg）和餐时胰岛素剂量（仅400mg）。¹⁰

对inTandem 1 & 2患者数据的子集配合CGM探讨了sotagliflozin和安慰剂组在血糖范围的时间，在24周时，sotagliflozin 200 mg组的血糖目标范围时间从基线的12小时32分钟增加到13小时52分钟。¹²sotagliflozin 400 mg组的血糖目标范围时间从12小时10分钟增加到15小时25分钟。¹²与对照组相比，sotagliflozin治疗组DKA事件明显增多，低血糖事件的发生率较低。^10,11

在inTandem 3的研究中，24周时的净临床获益（HbA_1c＜7%，无严重低血糖，无DKA）sotagliflozin组与安慰剂相比，HbA_1c较基线降低幅度明显增加（占比分别为28.6%和15.2%）。在inTandem 3试验中，sotagliflozin 较单独使用胰岛素组有更多患者达到HbA_1c <7%及相关获益风险终点。与对照组相比，sotagliflozin治疗组的DKA事件也更多。

供1型糖尿病患者心肾保护的可用治疗类药物有限。这是一项尚未得到满足的需求，因为许多患者有更高的CVD、CHF和DKD风险。迄今为止，还没有证据支持新型降糖药在2型糖尿病终末期器官保护中的使用。

SGLT i可降低糖尿病引起的肾小球高压¹⁴。前期的动物实验显示，SGLT2i收缩入球小动脉可能与其利钠作用有关¹⁵。在恩格列净治疗的1型糖尿病患者中观察到，肾动脉血流减少和肾血管阻力增加，这与动物实验中观察到的小动脉收缩一致¹⁴。肾脏缺氧也是糖尿病患者关注的一个问题。在一项探索肾皮质氧含量的动物研究中，1型糖尿病组与健康对照组和根皮苷治疗组相比含氧水平较低¹⁶。

已证明1型糖尿病患者存在一定的炎症标记物，并且发现这些标志物在使用SGLT2i的患者中减少。然而，关于1型糖尿病患者的炎症标志物的研究尚未见报道¹⁷。

在人类或动物试验中，在1型和2型糖尿病的患者中有大量重叠的获益。这些包括：

• 降糖、低血糖风险小
• 减重
• 减少胰岛素剂量
• 降压
• 降低血容量
• 降低肾脏高滤过
• 降低血清尿酸