Uno de los objetivos del estudio The Environmental Determinants of Diabetes in The Young (Determinantes ambientales de la diabetes juvenil; TEDDY) fue identificar los factores ambientales y las interacciones genético-ambientales que causan la autoinmunidad contra los islotes y la diabetes de tipo 1. El estudio analizó las diferencias en los determinantes ambientales de la diabetes de tipo 1 en varias poblaciones y grupos étnicos, en niños con y sin parientes de primer grado con diabetes de tipo 1.

Existen dos endotipos asociados con la diabetes que se definen de acuerdo al tipo de anticuerpos aparecen primero ya sea AAI (autoanticuerpos antinsulínicos) o AGAD (anticuerpos antiglutamato descarboxilasa). La seroconversión a AAI alcanza un máximo en etapas tempranas de la vida y luego parece disminuir con el tiempo. Sin embargo, la información sobre niños mayores es limitada pues son pocos los que han alcanzado un rango de edad mayor (13 años). Los resultados indican que la aparición de los autoanticuerpos específicos es distinta, y que los autoanticuerpos AGAD surgen en primer lugar y posteriormente son secundados por otros, sobre todo a partir de los 8 años. La transición de un solo anticuerpo a varios suele producirse durante los 12 primeros meses. A partir de entonces, muchos pacientes continúan desarrollando anticuerpos que precipitan la aparición de la diabetes de tipo 1.

La revisión del riesgo genético y ambiental arroja la conclusión de que el desarrollo de diabetes de tipo 1 es variable, pues no todos los portadores de mutaciones la acaban desarrollando. En suma, la capacidad de predicción de qué pacientes acabarán padeciendo la diabetes de tipo 1 asociada a AAI o a AGAD es, a lo sumo, moderada, pero cada vez se dispone de más datos de metabolómica, genómica, proteómica y microbioma que pueden mejorar la predicción.

El entorno del feto puede jugar un papel relevante en la aparición de la autoinmunidad contra los islotes, que suele preceder a la aparición clínica de la diabetes de tipo 1. Los bebés y niños expuestos a la vitamina D y a los ácidos grasos omega 3 han revelado resultados diversos en cuanto a su posible asociación inversa con el riesgo de autoinmunidad, lo que podría guardar relación con su función en la regulación inmunitaria y en el proceso de inflamación. Estudios hechos en Noruega mostraron un menor riesgo de diabetes de tipo 1 con complementos a base de vitamina D, mientras que otros efectuados en EE. UU. no revelaron asociación alguna¹.

El estudio TEDDY se interesó concretamente por la relación entre el consumo durante el embarazo de complementos de vitamina D y ácidos grasos omega-3 investigando el desarrollo de la autoinmunidad crónica en los bebes. No se halló ninguna asociación entre la toma de ácidos grasos omega-3 y de vitamina D con el desarrollo de la AI-2A crónica, de los AAI en primer lugar o de los AGAD primero.

Estos hallazgos procedentes de una gran cohorte (más de 8 000 niños en riesgo de Suecia, Finlandia, Alemania y EE. UU.) demuestran que el uso de complementos de vitamina D y ácidos grasos omega-3 por parte de la madre no guarda relación con el riesgo de autoinmunidad en general, ni con la aparición en primer lugar de los AAI o los AGAD en la descendencia².

Otro objetivo del estudio TEDDY fue analizar si las infecciones sufridas por la madre durante la gestación acarreaban un riesgo de que los AAI o los AGAD aparecieran como primer signo de la autoinmunidad. Los investigadores plantearon la hipótesis de que las infecciones gestacionales podrían interactuar con genes del sistema HLA o ajenos a él del feto. Si estos aparecían asociados con los autoanticuerpos de los islotes relacionados con la edad que aparecen en primer lugar, respaldarían la influencia del entorno intrauterino y de las exposiciones prenatales en el riesgo de aparición de los autoanticuerpos de islotes y de la diabetes de tipo 1.

Las infecciones se clasificaron en infecciones respiratorias de las vías altas, de las vías bajas, gastroenteritis o diarrea y en otras afecciones de carácter infeccioso (por ejemplo, pielonefritis, cistitis o infección de las vías urinarias). Las infecciones respiratorias de las vías altas representan el ~50 % de todas las infecciones en los diferentes países. Los hallazgos demostraron que las infecciones gestacionales no estaban relacionadas con la aparición de los AAI o de los AGAD como primer signo de la autoinmunidad.

En general, las infecciones de la madre gestante no guardaron relación con la aparición de los autoanticuerpos de los islotes. Se observaron interacciones complejas en la primera autoinmunidad entre las infecciones respiratorias durante la gestación y los genotipos HLA-DR-DQ y rs231774 en el CTLA-4. La infección respiratoria materna se asoció sistemáticamente con un menor riesgo de que aparecieran primero los AAI en todos los países entre los niños con HLA-DR4/8, mientras que hubo mayor riesgo de que dichos anticuerpos aparecieran primero si la madre no había comunicado ninguna infección respiratoria. Independientemente del HLA, si la madre afirmaba haber sufrido ese tipo de infección, los niños con polimorfismo alélico del CTLA-4 (AG, GG) tenían menos probabilidades de mostrar AAI en primer lugar y más de presentar AGAD primero.

Estos hallazgos parecen indicar que los episodios gestacionales (infecciones respiratorias, entre otros) interactúan con el CTLA-4, una proteína reguladora de los linfocitos T conocida por influir en cómo DR4-DQ8 o DR3-DQ2 reaccionan ante un desencadenante hipotético que tenga lugar en los primeros años de vida. En el futuro habrá que evaluar la influencia de las infecciones gestacionales en la progresión de la enfermedad y averiguar si los episodios respiratorios durante el embarazo reducen el riesgo de diabetes de tipo 1 infantil o bien retrasan su diagnóstico^3,4.

En esta parte del estudio, el objetivo fue examinar si los episodios de infección gastrointestinal (EIG) hasta los 48 meses de edad predecían la aparición de autoanticuerpos contra los islotes, en concreto de los AAI con respecto a los AGAD.

De acuerdo con los resultados del presente estudio, en general los EIG no predijeron el inicio de la autoinmunidad. Sin embargo, tales episodios sí se asociaron positivamente con la seroconversión a AGAD durante el período de 12 meses. Y al dividirlo en trimestres, se constató que los EIG que tuvieron lugar durante el primer y el segundo trimestres aparecían asociados con la seroconversión a AGAD. Además, esta se asoció inversamente con la seroconversión a AAI. Estos resultados concordaron por edad y por país, lo que induce a pensar que las infecciones víricas gastrointestinales podrían modular el riesgo de autoanticuerpos contra los islotes en los niños genéticamente predispuestos.

Las infecciones gastrointestinales predijeron los AGAD únicamente cuando se describían con el código CIE-10 de gastroenteritis infecciosa; no se observó asociación alguna si solo constaban síntomas de gastroenteritis. En contraste, en los niños afectados por infecciones respiratorias, la correlación con la seroconversión a AGAD en primer lugar fue más acusada en los que sufrieron más episodios respiratorios antes de los 6 meses de edad. Aunque se observaron EIG antes de la seroconversión a AGAD, esto hecho no predijo la progresión al desarrollo de varios autoanticuerpos ni adiabetes de tipo 1.

Por medio de una revisión transversal se analizó si los antecedentes familiares de diabetes (tipo 1, tipo 2 o gestacional) y de enfermedades autoinmunitarias en los parientes de primer y segundo grado influían en el desarrollo de la autoinmunidad contra los islotes, en la progresión a la diabetes de tipo 1 y en las características clínicas en el momento de su diagnóstico.

Los pacientes que contaban con un familiar de primer grado afectado por diabetes de tipo 1 predijeron significativamente la autoinmunidad, en concreto si el diabético era el padre o un hermano (p <0,001 para ambos), pero no en cambio si el afectado era la madre (p = 0,108). Los pacientes que tenían un familiar de segundo grado aquejado por la diabetes de tipo 1 predijeron significativamente la autoinmunidad. Por último, un hallazgo interesante e inesperado es que tener un pariente de segundo grado con diabetes de tipo 2 protegiera significativamente al niño contra la progresión a la diabetes de tipo 1.